專訪亞盛醫藥董事長楊大俊：研發難成藥的靶點堪比登珠峰，做創新藥更應避免內卷

每經記者｜金喆    每經編輯｜魏官紅    

如果一個靶點歷經三十年才有一款藥物成功上市，其成藥難度之高，不言而喻。

“研究這樣的靶點如同攀登珠穆朗瑪峰。”亞盛醫藥董事長、CEO（首席執行官）楊大俊在接受《每日經濟新聞》記者采訪時說。他和搭檔王少萌從1995年開始研究Bcl-2靶點，在2004年篩選出化合物進入臨床研究后，一做就是21年。今年7月，亞盛醫藥的利沙托克拉（利生妥）獲得國家藥品監督管理局附條件批準上市，成為國產原研首家、全球第2款Bcl-2抑制劑，打破了艾伯維在這一領域長達9年的壟斷。

Bcl-2靶點早在上世紀80年代就被發現，直到2025年，楊大俊的團隊終于針對該靶點獲得成功，而亞盛醫藥另一款產品奧雷巴替尼片（商品名：耐立克），研發歷程也長達13年。

楊大俊覺得，做藥就是這樣，找最難的靶點、做最好的臨床設計、讓藥物效果發揮到極致，才能在同類藥物競爭中勝出。

“me-too也好、快速跟進也好、生物類似藥也好，我一直說我們不做這類創新。這些在研發階段的風險比較小，但上市后的商業化風險更大，那時候（失敗的）成本更高。”楊大俊認為，在信息發達的今天已經很難有“唯一、獨一、缺一不可”的品種，不管在什么樣的階段，亞盛的目標都是解決臨床無藥可用的困境。

藥物設計只有全優才能“無憂”

很多血液病領域的專家都是從學生時代就開始研究Bcl-2靶點。楊大俊的研究也經過了30年，為什么大家對這個靶點有如此濃厚的興趣？

“有人把Bcl-2靶點比作血液瘤的PD-1（程序性死亡受體1），一旦成藥，對慢淋、骨髓瘤等B細胞腫瘤都能發揮作用，堪稱血液病治療的‘萬金油’。”提起Bcl-2靶點的魅力，楊大俊的聲音陡然拔高了幾分，仿佛在談論一位追尋半生的摯友——那些埋首實驗室的日夜、臨床試驗中的波折，都是這個靶點的潛在價值里沉甸甸的注腳。

實際上，楊大俊在2004年就啟動了第一個化合物的臨床研究，比艾伯維還早了7年。但2016年維奈克拉獲批上市時，他的研究仍在臨床的崎嶇路上跋涉——就像他說的如同攀登珠峰，自己最早扎營在半山腰，卻眼睜睜看著后來者先一步到達峰頂。

臨床進度被趕超，在生物醫藥領域并不奇怪。于是，楊大俊更加堅定了亞盛醫藥要做跟維奈克拉有差異化的產品的想法。

Bcl-2抑制劑的作用機制是達到目標劑量以后誘導細胞凋亡，藥物不需要在血液里停留很長時間，否則就會打擊正常細胞，引起副作用。腫瘤溶解綜合征（TLS）曾被視為Bcl-2抑制劑臨床應用中需要重點警惕的嚴重副作用之一，若未及時發現和干預，可能因電解質紊亂、急性腎衰竭等引發嚴重后果，甚至可能造成患者死亡。

但維奈克拉爬到目標劑量需要5周，這是亞盛醫藥主攻的一個難點。

“只有全優才能‘無憂’，這是我們一直堅持的藥物開發思路。”楊大俊說，他們做了大量的臨床前研究，后來的臨床數據證明，利生妥的部分表現比維奈克拉好。

利生妥采用的是每日劑量爬坡，經過5天的劑量遞增達到目標劑量。利生妥臨床研究的主要研究者、江蘇省人民醫院淋巴瘤中心主任李建勇教授說，很多藥物的半衰期是20多個小時，期間一直在發揮作用。利生妥的半衰期較短，約為4至6小時，TLS發生率極低，因此，臨床設計上可采用每日劑量遞增給藥方式，用藥更為便捷。從臨床情況來看，BTK抑制劑治療后出現耐藥的患者病情進展迅速，利生妥能盡快發揮療效幫助他們控制病情。

“TLS是Bcl-2抑制劑最嚴重的副作用，很多患者如果處理不當，確實可能發生致命風險。即便在我們目前已經高度重視這一問題的情況下，仍有企業在臨床試驗中出現病人死亡的情況。”李建勇坦言，降低TLS的辦法就是讓藥物在短時間內達到目標劑量。利生妥在安全性方面的大幅改進，對整個藥物類別有非常重大的貢獻。

李建勇見過太多走投無路的患者。以前患者使用BTK抑制劑時存在需要長期服用、不能隨意停藥、用得越久越可能產生耐藥性等情況，不僅生活質量受影響，經濟負擔也大。還有一些靶向藥在抗凝、抗血小板等方面存在風險，尤其是在伴有房顫等心血管疾病的患者中更需小心，相較之下，利生妥的安全性更高。作為臨床醫生，他覺得利生妥解決了很多臨床用藥的問題，在臨床治療路徑上有革命性的意義。

這種臨床用藥的跨越，正是楊大俊30年前埋首研發時心中最滾燙的期盼。如今，當楊大俊再次談起他的創業初心，依然有些哽咽。他曾有家人因癌癥離世，很多同事的家人、親戚、朋友也是如此。亞盛醫藥上市的兩款產品，都是中國第一、中國唯一，幫助相關患者回到正常的生活、工作，對他們的家人、親戚朋友而言，意義重大。

“我經常和我的員工說，在中國做創新藥很難，早年沒有投資，有時候還要‘求爺爺告奶奶’。但我也跟他們說，你們不用怕，我們在做正確的事情，這個事情是可以治病救人、給患者帶來獲益的。”楊大俊非常感慨，他希望有一天，血液病的治療可以讓患者不用做化療，急性血液病變成慢性血液病，慢性血液病則可以實現停藥、無進展生存。

做創新藥更應避免內卷

在Bcl-2靶點的研究上，楊大俊是幸運的，亞盛醫藥率先打破艾伯維的壟斷“僵局”，是中國創新藥成果的一次驗證。過去一年，中國企業創紀錄的BD（商務拓展）交易數量和金額，以及熱門研發管線中越來越多的中國研究者身影，都在不斷證明中國創新資產的實力。

楊大俊覺得如今的創新藥紅利不是偶然現象，而是過去這些年行業積累、技術突破和政策推動的共同結果。按照創新藥產業鏈時間發展，很多新的化合物、新的抗體、新的技術已經在臨床研究中體現了價值，正在走向大家認可的階段。如果沒有走到這個階段，從資本角度、投資人角度、行業角度還是會覺得BD有點太早或者風險太高。

“從資本市場來講，去年和今年（企業通過）BD融的錢超過投資人投的錢，這是過去沒有預想到的轉折。這種現象表明，從側路突圍也能帶來一個不錯的效果，同時又促進了資本市場回暖。”楊大俊也提醒，一些細分領域的表現確實不錯，但談不上全面回暖。不過，有一點可以明確，創新藥正在向著更好的方向發展，而且這種勢頭會持續下去。

對于眼下火爆的創新藥行情，楊大俊非常直接地說，2021年年初那一段時期創新藥行業還是有泡沫，那年以前上市的公司中有80%股價都破發了。

“大家之所以能夠BD成功，首先還是產品好、臨床數據好，買方對你的產品、技術有需求。在這種情況下，一個Biotech（生物科技公司）能夠成功出海，是非常難得、非常積極、非常正面的事情。因為有了這些成功，資本市場、一級市場也開始關注生物醫藥，大家感覺回暖也是正常。”楊大俊認為，某些現象級的事件不代表整個行業是井噴狀態，行業還存在很多差距，只能說差距在越來越小。

《每日經濟新聞》記者注意到，在長達四年的創新藥寒冬里，港股18A公司中，僅有兩家扛住了周期的重壓，股價不僅“收復失地”，更沖至歷史新高——一家是成功挑戰全球藥王的康方生物，另一家便是亞盛醫藥。

今年以來，亞盛醫藥在資本市場持續發力：截至7月21日，其港股股價年內漲幅超70%，美股更是大漲超120%，在同期上市的同類公司中穩居漲幅榜首。

一個耐人尋味的問題隨之而來：在創新藥的內卷式競爭中，亞盛醫藥深耕的血液瘤并非大癌種，如何能從扎堆實體瘤的同行中突圍？

對此，楊大俊直言，當下創新藥“內卷”的癥結，源于兩個深層原因。其一，在過去很多年里，生物醫藥大多數是以仿制為主，創新意味著做別人沒做過的事情，也意味著更高的失敗和風險。在這個情況下，很多初創公司、傳統公司都會比較保守、謹慎，并不敢做別人沒做過的事情，更愿意做相對成熟、風險小的（事情）。其二，資本和投資人，也希望投資的產品風險小，甚至沒有風險。

醫藥魔方的數據顯示，中國原研創新藥總計覆蓋了754個靶點，熱門靶點與全球基本相同，重合度為80%。但與此同時，熱門靶點集中度較高。中國TOP20（前20名）靶點中有19個靶點對應管線數量在全球占比超過50%，其中CLDN18.2、GPRC5D占比超過80%。

“經過最近四年的市場教育，市場正在出現好的轉機。”楊大俊說，初創公司、創始人、企業也在想，是不是還應該做一些別人沒做過的事情。雖然是高風險，可一旦成功也可能獲得高回報。而且，投資人的態度也在改變。

站在創新藥的新一輪風口上，楊大俊表示，在行業發展好的時候，大家面臨的挑戰與四五年前的資本寒冬不一樣。大家還是要保持敬畏之心，不要太追求熱門、太內卷，不能看到好的就去跟、去追，在這個時候要有冷靜的頭腦、要做自己善于做的事情、要做別人沒有做過的事情，不要一窩蜂追求熱點。這樣一方面效率低，另一方面也浪費了資源，最后的結果就是大家一起“死掉”。但他十分堅信，經過大浪淘沙，真正的金子才可以活下來。

風起之時，中國企業正大步向Big Pharma（大型制藥公司）的目標靠近。楊大俊說，Pharma和Biotech之間最重要的分界點是能否通過自己研發的產品產生利潤，并通過自己的利潤來支持研發。今年預計有幾家公司可以達標，亞盛醫藥預計在2027年能夠實現盈利。