同濟大學附屬東方醫院翟博：CAR-T讓“最不可能獲益患者”無瘤生存近十年

每經記者 許立波    每經編輯 馬子卿    

腫瘤治療正以令人矚目的速度迎來一場深刻變革：從傳統的手術切除到微創介入，從化療、放療到免疫治療，以及近年來異軍突起的CAR-T細胞療法，都在不斷刷新人們對癌癥診治的認識。

作為我國腫瘤介入性微創治療的領軍人物之一，同濟大學附屬東方醫院微創介入治療中心主任翟博教授見證了介入治療如何從“配角”成為癌癥局部治療“主角”的歷史變遷。而在科研領域，他的團隊2015年就完成了全球首個CAR-T細胞治療肝細胞癌的臨床研究，其中兩例晚期肝癌患者接受治療后長期無瘤生存，打破了“晚期肝癌即絕癥”的固有印象。

在接受《每日經濟新聞》記者專訪時，翟博結合其多年來的理論與實踐談到，要想真正延長癌癥患者的生存時間并保障其良好生存質量，必須突破單一治療手段局限，讓多種手段深度結合。

接受CAR-T治療后，兩位晚期肝癌患者無瘤生存近十年

肝癌是我國最常見的惡性腫瘤之一。由于其起病隱匿、進展迅速，多數肝癌患者首次確診就是中晚期。即使接受了手術切除，術后中位總生存期也僅為17.8個月；而接受其他局部或全身藥物治療者，中位總生存期則僅為5.9至15.4個月。因此，中晚期肝癌患者迫切需要新的治療手段。

2015年5月，翟博團隊與上海科濟生物醫藥有限公司合作，開展了全球首個靶向GPC3蛋白的CAR-T細胞治療晚期肝細胞癌的臨床試驗。翟博向記者介紹道，其中兩例患者在入組時已經合并下腔靜脈癌栓，其中一例同時還合并有4至5厘米的腹膜后淋巴結轉移。

按傳統觀念判斷，這類“超級晚期”患者生存預期很不樂觀，即便采用微波消融等局部干預手段，也難以全面控制腫瘤擴散。而在接受CAR-T細胞治療后，這兩例患者已經無瘤生存接近十年，且期間未接受其他任何抗腫瘤治療。

為何CAR-T細胞治療在這兩例肝癌患者中的療效如此顯著？翟博推測，CAR-T細胞可能最大限度清除或殺傷了血液中“游離”狀態的循環腫瘤細胞或細胞簇，同時也可能將萌芽中的肝內微小子灶提早殺滅，從而顯著降低或抑制了肝內復發和遠處臟器轉移的風險。

翟博認為，在白血病、淋巴瘤等血液系統惡性腫瘤中，CAR-T細胞治療的整體緩解率可高達80%以上，這一方面是血液系統內的腫瘤細胞都處于單細胞或細胞簇狀態，更容易被CAR-T細胞從各個方向識別和攻擊；另一方面CAR-T細胞在血液瘤微環境中也具有更強的腫瘤組織浸潤能力。由此，他進一步提出了“化實體瘤為血液瘤”的治療理念，主張借鑒血液腫瘤CAR-T治療的成功路徑，將治療窗口重點聚焦至腫瘤細胞的血液循環階段，盡力阻斷腫瘤遠處轉移途徑，從而延長患者生命。

“復發和轉移是實體瘤真正威脅患者生命的主要因素，尤其是遠處重要生命臟器的轉移。在血液循環階段，CAR-T細胞更有潛力迅速殺滅游離的腫瘤細胞，這顯然要比攻克一個已經成形的較大團塊要容易得多，畢竟實體瘤的免疫微環境更為復雜，CAR-T細胞浸潤和駐留更為困難，而這都是影響實體瘤CAR-T等細胞療效的主要原因。”翟博表示，盡管上述治療理念還需后續更多研究驗證，但這無疑為實體瘤細胞治療提供了一種可能的思路與方向。

此外，實體瘤具有高度異質性。目前的CAR-T細胞療法主要是針對一個或兩個特定靶點進行設計，但在實體瘤中，可能存在多個甚至更多關鍵靶點來驅動腫瘤發生和發展。因此不能指望單純的CAR-T細胞“包打一切”。

安全性方面，由于很難篩到高度特異的治療靶點，很多靶點不僅在腫瘤細胞上表達，有些正常組織也存在不同程度表達現象，由此CAR-T細胞療法在攻擊腫瘤的同時，也可能傷及健康組織，產生“中靶脫靶”毒性以及細胞因子釋放綜合征。這些毒副作用可能會影響患者治療安全，甚至危及生命。

“所以，要想讓CAR-T細胞療法既保持足夠殺傷力，又盡可能降低乃至消除對正常組織的損傷，一直是CAR-T細胞臨床應用的主要難題之一。”翟博指出。

據記者了解，近年來針對實體瘤的CAR-T治療臨床試驗不斷增加，其中靶向Claudin18.2、GPC3、間皮素、GCC等基因的細胞治療得到逐步開發并進入臨床研究階段。以Claudin18.2為例，其在胃癌、食管癌、胰腺癌等實體瘤中高表達，而在胃黏膜分化上皮細胞中低表達，被認為是一個極具潛力的“理想靶點”；GPC3則在肝細胞癌、卵巢透明細胞癌、卵黃囊癌等生殖系統腫瘤中高表達，而在正常組織極低或不表達，因而也已成為肝癌等腫瘤治療的理想靶點……

2025年3月3日，科濟藥業自主研發的舒瑞基奧侖賽注射液（研發代碼：CT041）已被國家藥品監督管理局藥品審評中心納入突破性治療藥物品種名單，擬定適應證為既往接受過至少二線治療失敗的Claudin18.2表達陽性的晚期胃/食管胃結合部腺癌。公司預計將于2025年上半年向國家藥品監督管理局遞交舒瑞基奧侖賽注射液的新藥上市申請。

如果上述申請獲批，舒瑞基奧侖賽有望成為國內首款獲批實體瘤的CAR-T細胞療法。

新時代的腫瘤治療將向何處去？

如果說CAR-T細胞療法為腫瘤患者提供了新的打擊手段，那么以局部消融、血管介入、粒子植入等為代表的介入性微創治療則從腫瘤的局部治療角度為患者不斷“減負”，成為那些不適合或不愿意外科切除的腫瘤患者的另一重要選擇。相比起來，介入式微創治療更能保護患者的生理功能、解剖結構以及生活質量，并有潛力激發或提升患者的免疫能力。

翟博向記者介紹道，既往外科手術都是肝癌等實體瘤的首選甚至唯一方案，事實上，能夠有機會接受外科手術切除的肝癌患者僅占總數的25%左右。“對于其他的肝癌患者而言，介入性微創治療就成了他們的重要選擇。”翟博表示。

以消融為例，通過精準定位，將腫瘤細胞在極短的時間內“燒死”或“凍死”，對周圍組織的損傷相對較小，而且患者幾乎無需長時間住院，恢復周期也比大面積手術快得多。血管介入則通過針對腫瘤供血動脈的栓塞或持續灌注化療藥物，試圖提升腫瘤的完全壞死率或疾病穩定率。當下，大量的前瞻性和回顧性研究已經證實：至少對于早期小腫瘤，局部消融完全有能力部分替代外科切除，而通過血管介入聯合靶免藥物等綜合治療后，也有機會使得初始不可切除或消融的患者變得可切除或可消融，顯著延長了中晚期腫瘤患者的生存期，并最大限度保證了患者的生活質量。

值得強調的是，局部微創治療，無論介入性微創還是外科性微創，均與PD-1/PD-L1抑制劑、靶向藥物、CAR-T細胞等新興療法有著天然的互補性。翟博提到，針對中晚期肝癌，“轉化治療”和“藥物輔助治療（包括未來的CAR-T細胞等）”已經成為當下最為熱門的研究方向，醫學界正對這些問題開展更為深入的基礎與臨床研究。相信將來會在此領域取得突破，形成統一共識或指南，進而普及推廣，為更多腫瘤患者提供更為完善的綜合治療方案。

回望過去十余年，通過單一手段治愈腫瘤的理念早已不合時宜，取而代之的是微創化、個體化、綜合化和人性化的多層面組合戰略。站在新的起點上，可以預見腫瘤患者終究有機會迎來一個真正的新時代——“延長生命數量的同時，享有更高的尊嚴與更好的生活品質”。只有“手術刀”“消融針”乃至細胞療法等多元化手段深度融合，才能打破腫瘤治療的固有瓶頸，把科學發展帶來的紅利，切實地送到每一位患者的身邊。