HPV疫苗“一針頂三針”？默沙東最新回應：SAGE建議有待世衛總干事審查，單劑次方案仍存巨大數據缺口

每經記者｜文巧  張凌霄    每經編輯｜王月龍 蘭素英 蓋源源    

世衛組織（WHO）免疫戰略咨詢專家組(SAGE) 4月4日至7日召開會議，對過去幾年的單劑次人乳頭瘤病毒(HPV)疫苗接種療效研究進行了審議， 認為單劑次HPV疫苗接種方案可以有效預防由HPV持續感染引起的宮頸癌，與兩劑或三劑方案的效果相當。?

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對于WHO方面的言論，4月16日，默沙東總部媒體發言人回應《每日經濟新聞》記者稱， “SAGE的高級別建議草案不是最終建議，有待世界衛生組織總干事審查。當這些報告在《每周流行病學記錄》中發布時，才被視為最終報告。 ”?

默沙東：SAGE建議有待WHO總干事審查

默沙東是全球疫苗生產巨頭。2006 年 6 月，該公司的四價疫苗Gardasil獲得美國食品藥品管理局批準上市， 成為全球范圍內首個上市的HPV疫苗。 2014 年 12 月，該公司又上市了預防范圍更廣的九價疫苗Gardasil 9。?

默沙東同時告訴記者，目前，監管機構批準的4價和9價HPV疫苗的免疫程序僅為兩劑次或三劑次，具體取決于年齡和用量計劃。經監管批準的方案有強有力的臨床試驗和真實世界證據支撐，證明兩劑次和三劑次HPV疫苗接種對某些HPV相關癌癥和疾病具有良好的療效、有效性、安全性和長期持久性。?

當被問及單劑次疫苗的可行性時，默沙東總部媒體發言人告訴《每日經濟新聞》記者， 單劑次方案或其他目前未獲監管許可的方案還有巨大的數據缺口。?

他進一步解釋說，單劑次HPV疫苗方案存在很大的不確定性，目前其對某些HPV相關癌癥和疾病的長期保護力數據非常有限，同時，也沒有數據顯示其對HPV引發的非宮頸癌的癌癥以及對其他部分群體如男性和免疫受損人群的有效性。這些不確定性可能會促使對篩查和監測系統進行額外投資，以監測突破性感染。?

談及未來的HPV疫苗研發計劃，該發言人向《每日經濟新聞》記者表示，目前，默沙東正在進行Gardasil九價疫苗的相關研究，模擬不同劑量接種方案提供的保護持續時間和潛在的公共衛生影響。?

近年來，默沙東一直在不斷擴大HPV疫苗產能，已為此投入超過10億美元。自2017年至2020年，默沙東的全球HPV疫苗供應量增長了近一倍， 預計自2020年至2023年，默沙東的全球HPV疫苗供應量將再增長一倍。?

《每日經濟新聞》記者查閱默沙東的2021年財報了解到， 去年該公司的兩款HPV疫苗為其帶來了56.7億美元的收入，同比增長44%，占總收入的11%，為其全年收入贏得17%的增長作出了重要貢獻。 值得注意的是，默沙東在其財報中稱，中國市場的強勁需求增長在去年第四季度推高了其疫苗銷售量。默沙東的四價HPV疫苗和九價HPV疫苗分別在2017年和2018年獲得了國家食品藥品監督管理局頒發的藥品注冊批件，智飛生物（300122.SZ）是其在中國境內的獨家代理商。

世衛SAGE的權威性

《每日經濟新聞》記者注意到，此次世衛組織關于單劑次HPV接種方案的建議來自于世衛免疫戰略咨詢專家組（SAGE），公開資料顯示， SAGE成立于1999年，是世衛在疫苗和免疫方面的主要咨詢小組，側重于政策導向， 主要就包括疫苗和技術、研究和開發、免疫服務的提供及其與其它衛生干預措施之間的關聯向世衛提出建議。SAGE 每年至少召開兩次會議。

世衛組織的接種建議具有十分重要的參考性。美國帕斯適宜衛生科技組織（PATH）曾在其報告中提到，“HPV疫苗已獲得許可十多年，最初是在6個月內提供三劑方案，在SAGE于2014 年對證據進行審查后，針對 15 歲以下個體開始實行兩劑方案。”

《每日經濟新聞》記者同時留意到， WHO公布建議的當天，全球權威醫學期刊《新英格蘭醫學雜志（NEJM）》也刊登了一篇名為《單劑次HPV疫苗接種對非洲年輕女性的功效分析》 （Efficacy of Single-Dose Human Papillomavirus Vaccination among Young African Women）的研究報告。

研究基于肯尼亞一項對2275名15~20歲的女性進行的隨機對照試驗，參與者性行為活躍且有不超過5個終生伴侶，HIV陰性，沒有HPV疫苗接種史，無妊娠，沒有子宮切除術或免疫抑制性疾病史。她們被分為三組，分別接種2價HPV疫苗、9價HPV疫苗和腦膜炎球菌疫苗。隨訪時間為2018年12月至2021年6月。（對于為何選擇腦膜炎球菌疫苗接種作為對照組，研究團隊表示，因為腦膜炎球菌抗體具有潛在的臨床意義，并且對HPV實驗結果無影響。）

通過18個月的隨訪結果，研究發現，單劑次HPV疫苗在預防宮頸癌方面非常有效，類似于多劑次方案。

不過，研究強調，還需要更多的研究測試疫苗效力的持續時間。

據PATH消息，目前還有另外5項研究正在南非、哥斯達黎加、泰國和岡比亞開展，未來幾年或為行業帶來有關單劑次HPV疫苗的有效性和持續效力的更多信息。

世衛組織公開數據顯示， 95%的宮頸癌由HPV病毒引起，是全球女性中發病率第四的癌癥， 其中90%的宮頸癌患者生活在中低收入國家和地區，80%的死亡發生在非洲。 WHO助理總干事Nothemba Simelela表示，單劑次方案成本更低，占用資源少，管理更方便，節約的財政和人力資源可用于其他衛生優先事項。

單劑次疫苗的保護能持續多久？

在WHO發布單劑次HPV疫苗的建議后，關于“單劑HPV疫苗要落地了”的討論聲持續不斷。

實際上， 業界對于HPV疫苗單劑次效果的研究早在多年前就已經開始進行。 除了上面提到的肯尼亞KEN SHE試驗，還有坦桑尼亞DoRIS試驗、印度IARC試驗、哥斯達黎加HPV Vaccine Trial試驗。上述試驗證據表明僅接種一針HPV疫苗，女性體內也可檢測到HPV-16/18抗體，與多劑接種相比，對HPV-16/18感染的保護效力相似。

《每日經濟新聞》記者注意到，今年2月，英國疫苗接種和免疫聯合委員會同意，現在有足夠的臨床證據建議將 14 歲以下青少年的接種時間表從兩劑4價HPV疫苗更改為單劑。此建議基于此前印度IARC試驗和哥斯達黎加HPV Vaccine Trial試驗的結果。 “證據有力地表明，一劑二價或四價疫苗將提供10多年的抗感染和臨床終點保護。” 該委員會官網上這樣寫道。

不過，從全球不同國家和地區制定的HPV疫苗接種指南來看，已發布相關指南的多數國家針對HPV疫苗的接種劑次均為兩劑和三劑接種。

具體而言，從國內來看，目前上市的四價和九價HPV疫苗免疫程序為三劑次，該方案是基于臨床研究數據獲批的適應癥。 針對中國人群的兩劑次接種、單劑次接種、或其它未經監管機構批準的免疫程序的有效性及安全性，還有待進一步證實。

國際上，以美國為例，美國疾病控制和預防中心（CDC）建議所有 11~12歲的孩子接種兩劑 HPV 疫苗，中間相隔至少六個月，取代先前推薦的三劑接種方案。年齡為9~10 歲兒童和13~14 歲的青少年也能夠按照更新版兩劑方案接種疫苗。在15~26 歲期間才開始注射系列疫苗的青少年和青年人，應繼續接種第三劑疫苗。

對于大眾來說，單劑次HPV疫苗的大范圍推廣到底還有多遠呢？

記者注意到，PATH在2020年發布的一篇報告《對單劑次 HPV 疫苗接種現有證據的技術綜述》（Technical synthesis of current, published evidence on single-dose HPV vaccination）中寫道，在對葛蘭素史克2價HPV疫苗和默沙東4價HPV疫苗接種進行比較分析后發現，兩劑HPV 疫苗可顯著降低癌癥發病率，延長質量調整生命年，不過在10 年、20年、30年后疫苗保護力逐步減弱。然而，第三劑的增量效益差異很大，具體取決于兩劑次保護的持續時間。

該報告也由此得出結論， “初步研究表明，減少劑量所提供的保護持續時間是確定HPV疫苗接種的影響和效果的關鍵因素。”

基于此，單劑次HPV疫苗提供的保護持續時間將會是決定單劑疫苗是否能廣泛推行的決定因素之一。而到目前為止，已有的針對單劑次HPV疫苗的研究雖然表明單劑次疫苗的有效性，但并未明確給出疫苗保護的持續時間。

實際上，在2021年時，《新英格蘭醫學雜志》的前述研究論文已經發表了預印文本 。當時，研究的共同負責人、華盛頓大學醫學院全球健康教授Ruanne Barnabas認為，還需要做更多的研究來確定這種保護能持續多久。

若我們再追溯到2015年，由美國國家癌癥研究所和葛蘭素史克公司贊助的對兩項HPV疫苗功效試驗的分析表明，單劑次疫苗能在4年后提供與兩劑次或三劑次大致相同的抗病毒保護作用。在未注射HPV疫苗（Cervarix）后續兩劑次的女性身上，仍可看到對于致癌HPV類型 16 和18 高達85.7%的保護率。但是，在預防幾種不太常見的致癌 HPV 類型——31、33 和 45 方面，三劑次比單劑次或兩劑次更有效。

HPV疫苗接種緩慢背后：

供應不足、成本高

SAGE主席Cravioto博士表示，SAGE此次建議是為了能夠讓更多的女性得到接種。 單劑次HPV疫苗接種建議可幫助WHO更快實現2020年提出的消除宮頸癌建議，即到2030年，90%的女孩在15歲之前完成HPV疫苗接種。

據悉，在全球范圍內，HPV疫苗的接種速度一直很慢，2020年HPV兩劑疫苗的全球覆蓋率僅為13%。 HPV疫苗接種緩慢和覆蓋率低的背后，主要是供應不足、接種成本高等因素。 據聯合國兒童基金會，全球HPV疫苗緊缺狀態或持續至2024年。

以目前國內的HPV疫苗定價為參考，進口二價疫苗約為600元/支，三針全部接種費用約1800元左右；進口四價疫苗約為800元/支，三針全部接種費用約2400元左右；進口九價疫苗約為1300元/支，三針全部接種費用約3900元左右。國產二價疫苗為349元/支，9-14歲人群只需接種兩針，相較之下更具價格優勢。

前述《新英格蘭醫學雜志》的研究報告提出，在有效性差不多的前提下，中低收入國家疫苗覆蓋率低下的部分原因是向女孩提供標準多劑量疫苗的時間成本和費用過高。 與多劑次接種相比，單劑次接種可以將接種成本減半，既可以增加疫苗的覆蓋率，也可以簡化后續工作。

根據SAGE當前建議，9-14歲女孩接種單劑次或兩劑次；15-20歲年輕女性接種單劑次或兩劑次；21歲以上女性接種兩劑次（間隔6個月）。SAGE建議各國現在對于9-14歲女性的HPV疫苗免疫程序可在單劑次或兩劑次之間進行選擇。

對于免疫功能低下的個體，包括HIV感染者，至少接種兩劑次，如果可行，應接種三劑次。 SAGE強調，對于免疫力低下的群體如果減少劑次是否能提供保護需要更多的證據。

在實際情況下，一款疫苗產品免疫程序的實操變更還需要更多的臨床數據驗證積累，因此耗時很長。 WHO的建議能否真正推行，仍要面臨與相關HPV疫苗廠商之間的博弈。 SAGE會議紀要中就提到，在修訂關于 HPV 疫苗接種的立場文件之前，世衛組織將與利益相關者就這些重要的政策變化進行磋商。

記者| 文巧??張凌霄??鄭雨航（實習）

編輯| 王月龍?蘭素英?蓋源源

校對|盧祥勇

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